俺答封贡事既成，高拱犹居安思危，担心边方兵将因无事而疏怠偷安，再坏边备，他一向主张“不恃人之不吾犯，恃我不可犯不恃人之不吾欺，恃我不可欺”，强调自强。于是，再上“请每岁特遣才望大臣四出阅视，以今视昔，钱谷赢几何，兵马增几何，器械整几何，其他屯田盐法以及诸事拓广几何”，明白开报，若比往昔有所增益，则与过去战时擒斩同功论赏如果只保持以往水平，则罪如失机论处。”朱载坖赞赏这些意见并采纳，兵部遂一一制定具体措施行之，以后的几十年中，西北边境始终安定，无大扰，此亦高拱一大政。

高拱在南方两广、云贵边事上亦颇多建树，广西古田壮族人韦银豹等据寨反明，有司多次往抚剿，均不效。高拱再起，荐殷正茂为总督往剿，正茂任法严、善战，但性贪。高拱说：“吾捐百万金予正茂，纵乾没者半，然事可立办”。其实，他在用正茂的同时，已着眼于提擢、培养本省人才，在两广郡县中“多除制科，宽其荐额，勿拘成数”，引导民风向上。不久，果然“乱民乐业而向化矣”，时人都以高拱为善用人。

高拱励精图治，不数年内，政绩卓然，自是一面，但他以才略自许，负气凌人，“性迫急，不能容物，又不能藏蓄需忍，有所忤触之立碎，每张目怒视，恶声继之，即左右皆为之辟易”，很是专横跋扈，这是他的另一面。正是这一面，造成了他与同僚的仇隙不合，以致招来物议，酿成了以后被逐的悲剧。

先是裕府旧僚的大学士陈以勤，因与高拱有小嫌，又见高拱在内阁不可一世，恐终不为所容，便激流勇退，引疾罢去。不久，掌都察院大学士赵贞吉因高拱挟私憾考科道，上疏请止，高拱不悦，与之相倾，嗾使门生、给事中韩楫劾赵贞吉庸横。赵贞吉也抗章劾拱，朱载坖眷高拱竟令赵贞吉致仕，赵贞吉曾因高拱以内阁掌吏部，权如真宰相，请李春芳谋与掌都察院，以遏高拱全力，李春芳答应了。赵贞吉离开后，李春芳自不安，李春芳又曾因徐阶事与高有隙，乞休归田。

高拱接任首揆，越发趾高气扬，殷士儋入阁辅政。殷士儋也是高拱在裕府时的同僚，因不曲事高拱而久不得提拔，后取中旨入阁，高拱不悦。后有人劾高拱心腹张四维，高拱疑殷士儋指使，又嗾韩楫相胁，殷士儋不能忍，在内阁当面诟拱：“若先逐陈公，再逐赵公，又再逐李公，次逐我。若能长此座耶？”说罢竟挥拳击高拱，殷士儋也被驱出。这样，旧辅除张居正外，悉被高拱排斥一净，高拱位居极品，颐指气使，专擅国柄。

高拱与张居正供职时国子监相识，二人志趣相投，相期将来入阁匡扶社稷。但当嘉靖帝去世当天，当时的朝廷首辅徐阶只召自己门生张居正共同写就嘉靖遗诏，并未通知已是阁臣的对手高拱，高、张二人顿生龃龉。此外，高拱的亲信传言张居正接受徐阶三万两白银贿赂以救他的三个儿子，二人心中误解日益加深，张居正暗中和对高拱不满的司礼监秉笔太监冯保同盟。

以高拱为柱国，进中极殿大学士，然而他专横更甚，加之其门生韩楫、程文等日夜奔走其门，狐假虎威，专以博戏为务，人都恶之。高拱初尚持清操，后渐狎奢，常对人曰“日用不给，奈何？”门生、下僚闻之，争相进献，“赇纳且集矣”，因此遭致物议。御史汪文辉上疏讥刺时事，语连高拱，高拱召而骂之，亟补宁夏佥事以出。尚宝卿刘奋庸也上疏纠拱，给事中曹大野则抗章劾高拱不忠十事，中有高拱擅权报复、排斥善类、超擢亲戚乡里门生故旧，以及亲开贿赂之门等等，朱载坖不听，二人皆谪外任。

朱载坖病危，召高拱、张居正及高仪三人为顾命大臣，穆宗握著高拱的手说：“以天下累先生”，朱载坖去世后因遗诏问题，高拱计划发动百僚驱逐冯保，双方正式决战。

明神宗朱翊钧即位后，张居正指使神宗大伴已是司礼太监的冯保，在皇贵妃李氏和陈皇后面前将高拱曾在内阁说过的一句话“十岁太子，如何治天下！”改为“十岁孩子，如何作人主。”宣称高拱谋拥立藩王，皇贵妃和陈皇后大惊。早朝，召内阁、五府、六部众至，切责高拱擅权无君，到会极门，太监王榛捧旨宣读：“今有大学士高拱专权擅政，把朝廷威福都强夺自专，通不许皇帝主专。不知他要何为？我母子三人惊惧不宁。高拱著回籍闲住，不许停留！”高拱听旨后，面色如死灰，汗陡下如雨，伏不能起，从后赶来的张居正将他扶起。冯保又造王大臣事件，欲置高拱于死地，幸赖吏部尚书杨博、御史葛守礼等力救，张居正“贻书相慰安，乃止。”，高拱得免于难。

张居正回故乡湖北江陵葬父，路过高拱的故里，专程探望高拱，两人相见掩面而泣，感慨不已，临终前高拱写了病榻遗言四卷，记述张居正勾结冯保阴夺首辅之位的经过，将张居正描述为阴险刻毒的人物，大骂张居正“又做师婆又做鬼，吹笛捏眼打鼓弄琵琶”。

高拱在新郑家中去世，葬于县城北郊今阁老坟村，以“高某担当受降，北虏称臣，功不可泯”，赠复原官，张居正死后，病榻遗言刊刻，此书在北京广为流传，催化了万历皇帝对张居正的清算。